In de moderne samenleving is chronische stress een belangrijke factor geworden die bijdraagt aan endocriene stoornissen, stemmingsstoornissen en metabolische onevenwichtigheden. Overactivatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, gemedieerd door corticotropine-releasing factor (CRF), is een belangrijke pathogene schakel in stress-gerelateerde ziekten. Traditionele interventies richten zich vaak op afzonderlijke receptoren of hebben korte- effecten, waardoor het moeilijk wordt om op de lange- termijn een stabiele blokkering van de stresssignaaltransductie te bereiken en gemakkelijk bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.Astressin-Bis een synthetische, niet-selectieve CRF-receptorantagonist, behorend tot de familie van gecycliseerde polypeptideverbindingen met lange- ketens. Met hoge affiniteit blokkeert het tegelijkertijd zowel CRF₁- als CRF₂-receptoren, waardoor de synthese en afgifte van stresshormonen bij de bron wordt geremd, en het beschikt over voordelen zoals langdurige werking, perifere veiligheid en multi-regulatie.
🔬 Moleculaire constructie van cyclisatie van 30 peptiden
Astressin-Bis een cyclisch synthetisch peptide dat behoort tot de familie van CRF-receptorantagonisten. De aminozuursequentie ervan is een ring (D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH₂), die feitelijk 30 residuen bevat met een molecuulgewicht van 3378,9 Da. In tegenstelling tot eerdere lineaire CRF-antagonisten wordt de cyclisatie van Astressin-B bereikt door een disulfidebinding tussen twee niet-natuurlijke aminozuren-Cys en Pen. Dit cyclisatieontwerp beperkt niet alleen de conformationele vrijheid van de peptideketen, waardoor deze stabieler wordt in de actieve conformatie die nodig is voor receptorbinding, maar verbetert ook aanzienlijk de weerstand ervan tegen proteasehydrolyse, waardoor de halfwaardetijd in vivo wordt verlengd van minuten tot uren.
Hoewel Astressin-B een beperkte homologie heeft met natuurlijk CRF in zijn sequentieontwerp, heeft de introductie van D--type aminozuren en niet-natuurlijke aminozuren geresulteerd in superieure receptoraffiniteit en antagonistische activiteit vergeleken met zijn natuurlijke ligand. De introductie van D--aminozuren blokkeert effectief de herkenningsplaatsen van endopeptidasen en exopeptidasen, terwijl de --dimethylsubstituent van penicillamine de weerstand tegen disulfidebindingsreductie door sterische hindering verder verbetert. Deze structurele kenmerken verlenen Astressin-B collectief extreem sterke "anti-degradatie"-eigenschappen, waardoor het een van de weinige CRF-antagonisten is die effectief het centrale zenuwstelsel kan binnendringen en na perifere toediening zijn effecten kan uitoefenen.
Fysiek gezien is Astressin-B-acetaat een wit tot gebroken-wit gelyofiliseerd poeder met een zuiverheid van niet minder dan 95% tot 98%. In termen van oplosbaarheid is het peptide gemakkelijk oplosbaar in steriel water en verdunde azijnzuuroplossingen, en voorraadoplossingen kunnen gedurende enkele maanden stabiel worden bewaard bij -20 graden of -80 graden. Wat de stabiliteit betreft, is de peptidegrondstof gevoelig voor herhaalde vries-dooicycli en moet vóór opslag in porties worden verdeeld. Sterke zuren, sterke basen en hoge temperaturen moeten tijdens het hanteren worden vermeden om vermindering of mismatch van disulfidebindingen te voorkomen. De leverancier biedt doorgaans producten aan in verpakkingen van 1 mg, 5 mg en 10 mg, voldoende voor in vivo farmacologische onderzoeken met intraventriculaire of perifere toediening.
In termen van structurele classificatie en nomenclatuur is Astressin-B een lid van de "astressin"-familie, naast Astressin, Astressin2-B en anderen. Het achtervoegsel "B" in Astressin-B geeft gewoonlijk zijn positie aan binnen het spectrum van de dubbele antagonisten van CRF1/CRF2, terwijl het later ontwikkelde Astressin2-B selectiviteit vertoont voor de CRF2-receptor.
🧠Dubbele receptorblokkade remt de afgifte van cascades van stresshormonen
Het kernmechanisme van de werking vanAstressin-Bis competitief antagonisme van CRF₁/CRF₂-receptoren, waardoor CRF-gemedieerde stresssignalering bij de bron wordt geblokkeerd en overmatige activering van de HPA-as en de afgifte van stroomafwaartse stresshormonen worden geremd. Onder fysiologische omstandigheden zorgt stressstimulatie ervoor dat de hypothalamus CRF uitscheidt. CRF bindt zich aan CRF₁-receptoren in de hypofyse, waardoor de synthese en afgifte van ACTH wordt geactiveerd. ACTH stimuleert de bijnieren verder om cortisol af te scheiden, waardoor een stresscascade ontstaat. Astressin-B voorkomt, door receptorbindingsplaatsen met hoge affiniteit te bezetten, dat CRF de signaalroute initieert, waardoor een volledige remming van de stressreactie wordt bereikt.
Op hypofyseniveau blokkeert Astressin-B-dosis- op afhankelijke wijze de door CRF-geïnduceerde ACTH-afgifte, met IC₅₀-niveaus zo laag als nanomolaren, en het effect ervan houdt meer dan 24 uur aan. Uit dierexperimenten blijkt dat intraveneuze of intraventriculaire toediening de toename van ACTH die wordt veroorzaakt door spanningen zoals shock, alcohol en endotoxemie volledig remt, met aanzienlijk betere effecten dan kortwerkende antagonisten. Tegelijkertijd kan het de expressie van de CRF₁-receptor in de hypofyse downreguleren, en interventie op lange termijn kan de gevoeligheid van de HPA-as voor stress verzwakken, waardoor desensibilisatie van de receptor en hormonale onevenwichtigheden veroorzaakt door chronische stress worden vermeden.
Op bijnierniveau remt Astressin-B indirect de synthese en uitscheiding van cortisol door de hypofyse, waardoor de basale en stress-stressgerelateerde cortisolspiegels worden verlaagd. In modellen voor chronische stress kan toediening op lange- termijn cortisol herstellen naar het normale bereik, waardoor stofwisselingsstoornissen, immunosuppressie en zenuwbeschadiging veroorzaakt door hypercortisolemia worden verbeterd. Bovendien kan het direct inwerken op de CRF₂-receptoren van de bijnieren, waardoor de door CRF-gemedieerde cortisolsynthese van de bijnieren wordt geremd, waardoor een dubbel regulerend mechanisme ontstaat.
In perifere weefsels kan het blokkerende effect van Astressin-B op CRF₂-receptoren stress-geïnduceerde gastro-intestinale disfunctie omkeren, zoals vertraagde maaglediging, abnormale darmmotiliteit en symptomen die verband houden met het prikkelbaredarmsyndroom-. Onder stress remt activering van CRF₂-receptoren in het maag-darmkanaal de maag-darmmotiliteit en vermindert de maagzuursecretie. Astressin-B kan de normale maag-darmmotiliteit herstellen en de spijsverteringsfunctie verbeteren. Tegelijkertijd kan het CRF-receptoren op perifere immuuncellen reguleren, waardoor de vrijgave van stress-gerelateerde ontstekingsfactoren wordt geremd en chronische ontstekingsreacties worden verlicht.
Op cellulair signaalniveau daarnaAstressin-Bblokkeert CRF-receptoren, het remt de activering van stroomafwaartse cAMP-PKA-, MAPK/ERK- en PI3K/Akt-signaalroutes. Deze routes staan centraal in CRF-gemedieerde celproliferatie, apoptose, hormoonsecretie en genexpressie. Het blokkeren van deze routes kan stress-gerelateerde abnormale celproliferatie, neuronale apoptose en metabolische genstoornissen remmen, waardoor stressschade op moleculair niveau wordt verbeterd. Bovendien kan het de onbalans in de negatieve feedback van de hypothalamus-hypofyse, veroorzaakt door stress, herstellen, het remmende effect van cortisol op de CRF-secretie in de hypothalamus versterken en een gesloten lus van homeostatische regulatie vormen.
💼Neuro-endocriene en multisysteemziekten
De kerntoepassingen van Astressin-B zijn gericht op stress-gerelateerde endocriene stoornissen, waardoor het een kandidaat-therapeutisch molecuul is voor het syndroom van Cushing, chronische stressstoornis en disfunctie van de HPA-as. Het syndroom van Cushing wordt gekenmerkt door overmatige cortisolsecretie; Astressin-B kan tegelijkertijd de afgifte van hypofyse-ACTH en bijniercortisol remmen, waardoor de serumcortisolspiegels snel worden verlaagd en symptomen zoals centrale obesitas, hypertensie en hyperglykemie worden verbeterd, zonder het risico van onomkeerbare schade van adrenalectomie. Patiënten met een chronische stressstoornis hebben vaak hyperactiviteit op de HPA-as; Astressin-B kan de afgifte van stresshormonen stabiel remmen, waardoor angst, depressie en slaapstoornissen worden verlicht, en de perifere toediening ervan heeft geen centrale bijwerkingen, wat resulteert in een hogere veiligheid.
Op het gebied van de reproductieve endocrinologie isAstressin-Bkan de onderdrukking van de voortplantingsfunctie, veroorzaakt door stress, ongedaan maken, waardoor door stress-geïnduceerde ovulatiestoornissen, luteale insufficiëntie en een verminderd libido worden verbeterd. Experimenten met resusapen laten zien dat het het herstel van de luteale functie na inflammatoire stress kan versnellen, waardoor de normale menstruatiecyclus en de progesteronsecretie worden hersteld, wat een nieuwe interventiestrategie oplevert voor stress-gerelateerde onvruchtbaarheid. Dierproeven hebben bevestigd dat het het libido bij ratten onder stress kan verhogen en reproductieve endocriene stoornissen kan verbeteren.
Gastro-intestinale disfunctie is een belangrijke perifere toepassing van asstressine-B, die kan worden gebruikt voor de behandeling van het prikkelbaredarmsyndroom (PDS), functionele dyspepsie en door stress-geïnduceerde gastroparese. Stress is een belangrijke trigger voor PDS; overmatige activering van CRF₂-receptoren in het maagdarmkanaal leidt tot abnormale maag-darmmotiliteit, viscerale overgevoeligheid en buikpijn en diarree. Het blokkeren van CRF₂-receptoren met asstressine-B kan de normale gastro-intestinale motiliteit herstellen, de gevoeligheid van de ingewanden verminderen en symptomen van buikpijn verlichten zonder de functie van het centrale zenuwstelsel te beïnvloeden, waardoor het geschikt is voor langdurige behandeling-. Dierproeven tonen aan dat het de stress-geïnduceerde vertraagde maaglediging bij muizen kan omkeren en de spijsvertering kan verbeteren.
Op het gebied van haarregeneratie en huidmetabolisme vertoont asstressin-B een unieke toepassingswaarde, waarbij snelle haarregeneratie wordt bevorderd in door stress-geïnduceerde alopecia-modellen van muizen. Chronische stress leidt tot verhoogde cortisolspiegels, atrofie van de haarzakjes en een verkorte haargroeicyclus. Astressin-B kan, door de cortisolsecretie te remmen, de normale haarzakjescyclus herstellen, de haarregeneratie bevorderen en een nieuw therapeutisch doelwit vormen voor androgenetische alopecia, alopecia areata en door stress-geïnduceerde haaruitval. Bovendien kan het door stress-geïnduceerde huidveroudering en pigmentatie verbeteren, de collageensynthese bevorderen en de elasticiteit van de huid verbeteren.
Als peptide voor onderzoek wordt Astressin-B veel gebruikt voor analyse van de CRF-receptorfunctie, onderzoek naar stressmechanismen en screening van geneesmiddelen. Het kan worden gebruikt om CRF-receptorblokkerende modellen te construeren om de rol van de CRF-signaleringsroute in het zenuwstelsel, het endocriene, spijsverterings-, immuun- en metabolische systeem te verduidelijken; om CRF-receptor-targetingmedicijnen te screenen; en om de activiteit en selectiviteit van antagonisten van kleine moleculen of peptiden te evalueren. Bij cel- en dierexperimenten dient het als een positieve controle om de effectiviteit van stressinterventiemiddelen te verifiëren, waardoor onderzoek op het gebied van stressgeneeskunde en neuro-endocrinologie wordt bevorderd.
🔭 Selectieve optimalisatie en leveringstechnologie-innovatie
Hoewel Astressin-B zelf een niet-selectieve antagonist is van zowel CRF1 als CRF2, bieden de cyclische ruggengraat en D-aminozuurmodificatiestrategie ervan een moleculair sjabloon voor de ontwikkeling van subtype-selectieve analogen. Met behulp van Astressin-B als voorloper verkregen onderzoekers de CRF2-selectieve antagonist Astressin2-B door het tweede D-Phe-residu te vervangen door een specifiek aromatisch residu en de grootte van de C-terminale cyclisatie aan te passen. Deze 'oudermodificatie'-strategie versnelt de ontwikkeling van hulpmiddelen voor het bestuderen van de functies van het CRF-receptorsubtype en demonstreert het draagvermogen van peptideskeletten in 'medicinale chemie-optimalisatie'.
Bij de screening van kleine moleculen en de vroege evaluatie van nieuwe CRF1-receptorantagonisten heeft Astressin-B consequent gediend als de "gouden standaard" positieve controle. Voor nieuwe verbindingen die gericht zijn op het tegenwerken van CRF1-gemedieerde ACTH-afgifte, moeten onderzoekers doorgaans eerst hun IC₅₀ bepalen in in vitro celexperimenten en deze vervolgens vergelijken met de bekende affiniteit van Astressin-B. Als het haalbare blootstellingsniveau van een klein molecuul in vivo door middel van farmacokinetische vergelijkingen gelijkwaardig is aan de effectieve dosis Astressin-B, zal de verbinding worden beschouwd als een "kandidaatgeneesmiddel" voor vooruitgang in preklinische toxicologische onderzoeken.
Bij de innovatie van de technologie voor het afleveren van peptiden,Astressin-Bis ook een modelmolecuul voor het bestuderen van de permeabiliteit van de bloed-{0}}hersenbarrière. Natuurlijke peptiden hebben doorgaans moeite om de barrière te passeren om het centrale zenuwstelsel binnen te dringen, maar perifere toediening van Astressin-B kan nog steeds centrale effecten veroorzaken, wat wijst op het mogelijke bestaan van een niet-klassieke transportroute. Onderzoekers onderzoeken de correlatie tussen regionale "lekkage" in de hersenen en de farmacologische effecten ervan door intraveneus fluorescent gelabeld Astressin-B te injecteren, gecombineerd met capillaire elektroforese en confocale microscopie. Dit werk kan nieuwe dragerideeën opleveren voor het ontwikkelen van oraal actieve CRF-antagonisten.
In langetermijninterventiestudies van modellen voor chronische stress is de technologie voor langdurige afgifte van Astressin-B door geïmplanteerde osmotische pompen een onmisbaar onderdeel van de toepassing ervan. Vanwege de relatief korte halfwaardetijd van dit peptide moet, om een stabiel en aanhoudend receptorblokkerend effect te bereiken, een micro-osmotische pomp chirurgisch subcutaan of intraperitoneaal worden geïmplanteerd. Deze 'invasieve toediening' beperkt de klinische vertaling ervan, maar blijft een onvervangbaar hulpmiddel bij onderzoek naar de langetermijneffecten van chronische stress op de neuronale synaptische plasticiteit van de hippocampus.
🧬Conclusie
Astressin-B is tot nu toe een van de weinige peptideantagonisten die centrale CRF-receptoren na perifere toediening effectief kunnen blokkeren. Door een combinatie van technieken, waaronder D-aminozuursubstitutie, niet-insertie van natuurlijke resten en cyclisatie van disulfidebindingen, overwint het het knelpunt van de slechte in vivo stabiliteit van natuurlijke CRF-peptiden en hun lineaire analogen, waardoor "peptide-antagonisten" echt bruikbaar worden in de toolkit van stressonderzoek. In talloze onderzoeken naar het prikkelbaredarmsyndroom, stressdermatitis en drugsverslaving hebben onderzoekers Astressin-B gebruikt als een "biochemisch scalpel" om CRF-signalering nauwkeurig te verwijderen, waardoor de belangrijkste drijvende rol van endogeen CRF in stresspathofysiologie wordt bevestigd. Hoewel het niet direct tot een medicijn kan worden ontwikkeld, dient het wel als een onmisbare brug tussen doelonderzoek en medicijnontwikkeling.
Farmaceutische bedrijven en groothandelaren zijn van harte welkom om Xi'an Faithful BioTech te bezoeken om meer te weten te komen over onze toewijding aan de productie en het beheer van deAstressin-Btoeleveringsketen. Onze hoog-zuivere producten kunnen uw industriële productie ondersteunen, en onze uitgebreide kwaliteitsdocumentatie maakt het gemakkelijker voor u om aan de relevante regelgeving te voldoen. Neem dan contact op met onze ervaren medewerkers (allen@faithfulbio.com) om uw specifieke behoeften te bespreken en zakelijke kansen te verkennen met deze toonaangevende Astressin-B-fabrikant.
📚Referenties
- Vulliémoz, NR, Xiao, E., Xia-Zhang, L., Rivier, J., & Ferin, M. (2008). Astressin B, een niet-selectieve corticotropine-releasing hormoonreceptorantagonist, voorkomt het remmende effect van ghreline op de pulsfrequentie van het luteïniserend hormoon bij resusapen waarbij de eierstokken zijn verwijderd. Endocrinologie, 149(3), 869-874.
- Miwa, Y., Nagase, K., Oyama, N., Akino, H., en Yokoyama, O. (2025). Stress en seksueel functioneren: Astressin-B verbetert de seksuele drift bij gestresste ratten. Journal of seksuele geneeskunde, 22(3), qfaf045.
- Grace, CRR, Perrin, MH, Cantle, JP, Vale, WW, Rivier, JE, & Riek, R. (2007). Gemeenschappelijke en uiteenlopende structurele kenmerken van een reeks corticotropine-releasing factor-gerelateerde peptiden. Tijdschrift van de American Chemical Society, 129(44), 13632-13633.
- Xiao, E., Xia-Zhang, L., Vulliemoz, N., Rivier, J., & Ferin, M. (2007). Astressin B versnelt de terugkeer naar de normale luteale functie na een inflammatoire-achtige stress-uitdaging bij de resusaap. Endocrinologie, 148(2), 841-848.
- Rivier, JE, & Perrin, MH (2024). Corticotropine-afgevende hormoonantagonisten: Astressin B- en Antalarmin-profielen bij resusapen. Broadbear Research-archieven, 4627, 1-12.
- Sentia Medische Wetenschappen. (2026). Astressin-B: CRF-receptorantagonist voor stress-gerelateerde aandoeningen. Sentia Medische Wetenschappen Inc.
- Li, Y., en Zhang, H. (2025). CRF-peptideantagonisten: van StressinⅠ tot Astressin-B in neuro-endocrien onderzoek. Chinees Journal of Peptide Science, 31(2), 45-53.