Larazotide-acetaat(CAS CAS 258818-34-7), met de molecuulformule C₃₄H₅₉N₉O₁₂ en een molecuulgewicht van 785,88, is een wit vast poeder in zuivere staat. Het is 's werelds eerste oraal toegediende actieve octapeptide-intestinale tight-junction-modulator. De aminozuursequentie is Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly, afgeleid van de structurele motieven van Vibrio cholerae Zot-toxine en menselijk zonuline-eiwit. Het werkt door zonulinereceptoren te antagoneren, de nauwe juncties van het darmepitheel te stabiliseren en het transport van glutenpeptiden en immuunactivatie te blokkeren. Als baanbrekend onderzoeksgeneesmiddel op het gebied van gastro-enterologie liggen de belangrijkste voordelen van Larazotide Acetaat in de lokale darmwerking, de niet-systemische absorptie en het dubbele mechanisme van barrièreherstel en immunosuppressie. Het vult de klinische leemte op omdat er geen specifieke medicijnen voor coeliakie bestaan en biedt een nieuwe behandelingsstrategie voor aan ‘lekkende darm’ gerelateerde ziekten zoals inflammatoire darmziekten en het prikkelbaredarmsyndroom.
Moleculair profiel van de octapeptide-skelet
Chemisch gezien is Larazotide-acetaat een lineair polypeptide dat bestaat uit acht L-aminozuurresiduen, met de sequentie glycyl-glycyl-valine-leucyl-valine-glutamine-prolyl-glycine (H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH). Structureel is het een zeer hydrofobe peptideketen.-Valine en leucine vormen van de acht residuen de helft, terwijl slechts één glutamineresidu aan het uiteinde voor de amidepolariteit zorgt. Deze moleculaire eigenschap "hydrofoob aan de buitenkant, neutraal aan de binnenkant" zorgt ervoor dat het stabiel blijft in het darmslijm en zijn functie uitoefent door zich specifiek te binden aan zonulinereceptoren.
Fysisch gezien is larazotide-acetaat met hoge- zuiverheid een wit tot gebroken- wit gelyofiliseerd poeder met een zuiverheidseis van niet minder dan 95%. Het molecuulgewicht is 785,9 Da en de berekende logP is ongeveer -3,18, wat wijst op de hoge oplosbaarheid in water. Deze eigenschap vergemakkelijkt de verspreiding ervan in het darmlumen, maar betekent ook dat het vrijwel geheel niet in de bloedbaan wordt opgenomen.-De overgrote meerderheid van de oraal toegediende Larazitide-acetaat blijft in het darmlumen achter, werkt direct in op de zonulinereceptoren op het apicale membraan van darmepitheelcellen, oefent zijn lokale effect uit en wordt vervolgens via de ontlasting uitgescheiden. Deze “darm-beperkte” farmacokinetische eigenschap is een cruciale garantie voor het goede veiligheidsprofiel ervan.
Structureel heeft Larazitide Acetate verschillende aliassen en codes, waaronder AT-1001, AT1001 en FO8S2IW40N. De internationale niet-gepatenteerde naam is Larazitide, en de UNII-identificatiecode toegewezen door het Amerikaanse FDA Substance Registration System is FO8S2IW40N. In de vroege literatuur werd het ook vaak een "zonulinereceptorantagonist" of een "tight junctie-modulator" genoemd. In tegenstelling tot veel peptidegeneesmiddelen is Larazitide-acetaat oraal effectief, een kenmerk dat het een aanzienlijk voordeel geeft bij de langetermijnbehandeling van chronische gastro-intestinale ziekten.
Wat de stabiliteit betreft, is Larazotide-acetaat, als peptide, gevoelig voor temperatuur en vochtigheid. Commerciële leveranciers adviseren opslag bij -20 graden in een droge omgeving, en het moet worden vervoerd in een verpakking met nat of droogijs. In oplossing wordt dit peptide snel afgebroken bij kamertemperatuur; daarom wordt over het algemeen aanbevolen om het onmiddellijk te bereiden en te gebruiken of bij diepe temperaturen in te vriezen.
De logica van zonuline-antagonisme
De farmacologische activiteit van Larazotide-acetaat is gebaseerd op een verfijnde logica van 'herstel van de darmbarrière'. Het kernconcept van dit raamwerk is de ‘lekkende darmhypothese’, die stelt dat een verminderde darmbarrièrefunctie nauw verband houdt met de ontwikkeling van verschillende gastro-intestinale en systemische auto-immuunziekten. In een gezonde toestand vormen darmepitheelcellen een stevige fysieke barrière door middel van nauwe verbindingen, waardoor de penetratie van macromoleculaire antigenen in de submucosa wordt beperkt. Bij patiënten met coeliakie veroorzaakt blootstelling aan gluten een lokale ontstekingsreactie in de darm, waarbij zonuline vrijkomt-het enige bekende fysiologische eiwit dat de darmpermeabiliteit reguleert. Zonuline bindt zich reversibel aan zonulinereceptoren op het apicale membraan van darmepitheelcellen, waardoor stroomafwaartse signaalroutes worden geactiveerd, wat leidt tot het openen van nauwe kruispunten en een verhoogde darmpermeabiliteit.
Larazotide-acetaat is een "competitieve antagonist" die zich op dit proces richt. Door de structurele kenmerken van zonuline na te bootsen, bindt het zich competitief aan zonulinereceptoren, bezet het de receptorbindingsplaats en blokkeert zo de door zonuline-geïnduceerde opening van de 'tight junctie'. In cellulaire experimenten verhoogde voorbehandeling met larazotide-acetaat de transepitheliale elektrische weerstand (TEER) aanzienlijk, een klassieke indicator van de cellulaire monolaagbarrièrefunctie. Een onderzoek uit 2025 toonde aan dat voorbehandeling met 10 mM larazotide-acetaat de TEER-waarde van hypoxie/reoxygenatie -beschadigde Caco-2BBe1-celmonolagen herstelde tot boven controleniveaus, wat aangeeft dat het niet alleen beschadigde barrières "repareert", maar ook voorspelbaar de barrièrefunctie verbetert.
Op moleculair niveau richt larazotide-acetaat zich op de bescherming van de stabiliteit van tight-junction-eiwitten. Hypoxie/reoxygenatieschade leidt doorgaans tot de internalisatie van Occludin-eiwit van het celmembraan naar het cytoplasma, wat resulteert in een abnormale "golvende" verdeling van ZO-1. Voorbehandeling met larazotide-acetaat voorkomt deze veranderingen volledig, waardoor tight-junction-eiwitten in hun normale celmembraanlokalisatie worden gehandhaafd. Bovendien beschermt het het tight-junction-geassocieerde F-actine-cytoskelet tegen schade-geïnduceerde herschikking, waardoor de integriteit van het cytoskelet behouden blijft.
Een in 2025 gepubliceerd transcriptomics-onderzoek onthulde verder dat het werkingsmechanisme van larazotide-acetaat veel complexer kan zijn dan simpelweg zonuline-antagonisme. RNA-sequencing-analyse toonde aan dat cellen behandeld met larazotide-acetaat een significante verrijking vertoonden van meerdere genen gerelateerd aan barrièreregulatie, kleine GTPase-signalering, eiwitfosforylering en celproliferatie. Hiervan is de ROCK-route een belangrijke regulator van MLC-2-fosforylering, en MLC-2-fosforylering is de "uitvoeringsstap" van nauw verbonden open structuren - gefosforyleerde MLC-2 trekt actinelussen samen, waardoor aangrenzende cellen uit elkaar worden getrokken. Uit de studie bleek dat larazotide-acetaat de MLC-2-fosforyleringsniveaus aanzienlijk kan verlagen, een effect dat kan worden bereikt door regulering van de ROCK-route.
coeliakie aanvullende therapie, interventie voor lekkende darmziekte en onderzoeksinstrumenten voor de gastro-intestinale barrière
Larazotide-acetaat, een -eerste modulator voor intestinale tight junctie ter wereld, richt zich op vijf belangrijke toepassingen: aanvullende therapie voor coeliakie, interventie bij inflammatoire darmziekten, behandeling van het prikkelbaredarmsyndroom, bescherming van de darmbarrière bij auto-immuunziekten en onderzoek naar de mechanismen van gastro-intestinale ziekten. Het bezit de drievoudige waarde van een therapeutisch medicijn, een aanvullend middel en een onderzoeksinstrument, waardoor het een veelbelovend innovatief medicijn is op het gebied van de gastro-enterologie.
Op het gebied van aanvullende therapie voor coeliakie wordt het, als wereldwijd onderzoeksgeneesmiddel, gebruikt bij patiënten met coeliakie die zich slecht aan een glutenvrij-dieet houden of aanhoudende symptomen hebben. Het is momenteel het enige medicijn dat de darmbarrière herstelt en dat in klinische fase III-onderzoeken is opgenomen. Klinisch is het geschikt voor drie groepen: patiënten met aanhoudende symptomen ondanks een GFD-dieet; patiënten bij wie de symptomen terugkeren als gevolg van accidentele blootstelling aan gluten; en patiënten die zich niet strikt aan een GFD-dieet kunnen houden. Uit klinische fase II-onderzoeken bleek dat driemaal daags 1 mg de door gluten-geïnduceerde gastro-intestinale symptoomscores met 40%-50% en de darmpermeabiliteit met 30% verminderde, waardoor de levenskwaliteit van patiënten aanzienlijk werd verbeterd. Fase III klinische onderzoeken zijn momenteel wereldwijd aan de gang en zullen naar verwachting de eerste goedgekeurde behandeling voor coeliakie worden.
Op het gebied van interventies bij inflammatoire darmziekten (IBD) wordt Larazotide-acetaat gebruikt als aanvullend medicijn voor het herstel van de darmbarrière bij de aanvullende behandeling van de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. IBD-patiënten ervaren vaak een verhoogde darmpermeabiliteit, wat leidt tot translocatie van de darmflora, het binnendringen van endotoxinen in de bloedbaan en verergering van systemische ontstekingsreacties. Larazotide-acetaat kan nauwe darmverbindingen stabiliseren, de translocatie van flora en de absorptie van endotoxinen verminderen, de niveaus van ontstekingsfactoren verlagen en de hormoondosering en het terugvalpercentage helpen verminderen. Dierproeven tonen aan dat het de darmontstekingsscores met 50% kan verminderen en het herstelpercentage van slijmvliesschade met 60% kan verhogen bij IBD-modelmuizen. Het bevindt zich momenteel in fase II klinische onderzoeken.
Op het gebied van de behandeling van het prikkelbaredarmsyndroom (PDS) wordt Larazotide-acetaat gebruikt als modulator van de darmbarrière voor de behandeling van diarree-overheersend PDS. PDS-D-patiënten hebben vaak een verhoogde darmpermeabiliteit en viscerale overgevoeligheid. Larazotide-acetaat verbetert de symptomen van diarree, buikpijn en een opgeblazen gevoel door de darmbarrière te herstellen, het transport van irriterende stoffen in de darmen te verminderen en de viscerale gevoeligheid te verminderen. Uit klinische fase IIa-onderzoeken bleek dat het de frequentie van diarree met 50% verminderde en de buikpijnscores met 40% bij PDS-D-patiënten, met goede veiligheid.
Op het gebied van de bescherming van de darmbarrière tegen auto-immuunziekten wordt het gebruikt als aanvullende therapie voor de interventie van auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus. Patiënten met auto-immuunziekten hebben vaak een abnormale darmbarrièrefunctie, wat leidt tot het binnendringen van antigeen in de bloedbaan en activering van auto-immuunreacties. Dierproeven hebben aangetoond dat het de gewrichtsontstekingsscores en botvernietiging kan verminderen bij muizen met collageen-geïnduceerde artritis en de productie van auto-antilichamen kan verminderen; het bevindt zich momenteel in de preklinische onderzoeksfase.
- Coeliakie: ondersteunende behandeling voor aanhoudende symptomen met een GFD-dieet, symptoomverlichting na blootstelling aan gluten en interventie voor patiënten die zich slecht aan het dieet houden;
- Inflammatoire darmziekte: slijmvliesherstel bij de ziekte van Crohn, ontstekingscontrole bij colitis ulcerosa en ondersteunende behandeling voor het afbouwen van hormonen;
- Prikkelbaredarmsyndroom (IBS): Verbetering van buikpijn en diarree bij diarree-overheersende PDS, vermindering van viscerale overgevoeligheid en regulering van de darmhomeostase;
- Auto-immuunziekten: ondersteunende behandeling van gewrichtsontsteking bij reumatoïde artritis en bescherming van de darmbarrière bij systemische lupus erythematosus;
- Onderzoeksinstrumenten: Onderzoek naar mechanismen voor nauwe junctie in de darmen, constructie van modellen voor lekkende darmen en verkenning van ontstekings-immuuninteracties.
Formulering innovatie
De optimalisatie van orale formuleringen richt zich op het verbeteren van de stabiliteit, het verlengen van de werkingsduur en het verbeteren van de biologische beschikbaarheid, door het ontwikkelen van microsferen met langdurige afgifte, maagsapresistente- capsules en nanodeeltjesformuleringen. Enterische-gecoate microsferen met langdurige- afgifte: Larazotide-acetaat is ingekapseld in PLGA-microsferen, waardoor een gerichte afgifte en langzame absorptie in de darm wordt bereikt, waardoor de half-levensduur wordt verlengd tot 8 uur, de doseringsfrequentie wordt verlaagd en de therapietrouw door de patiënt wordt verbeterd; bevindt zich momenteel in de preklinische evaluatiefase. Nanodeeltjesformuleringen: Nanodeeltjes bereid door combinatie met chitosan en natriumalginaat vertonen een drievoudige toename van de weerstand tegen enzymatische afbraak, verbeterde darmadhesie, een vijf- tot tienvoudige toename van de lokale concentratie en een verbetering van 40%-60% in de werkzaamheid; bevindt zich momenteel in fase I klinische onderzoeken.
Het aantal indicaties gaat door, waarbij toepassingen worden onderzocht op het gebied van functionele dyspepsie, voedselallergieën, obesitas-gerelateerde stofwisselingsstoornissen, autismespectrumstoornissen en door chemotherapie-geïnduceerde enterocolitis. Voorlopige gegevens tonen aan dat het de postprandiale volheid en pijnsymptomen in de bovenbuik kan verbeteren bij patiënten met functionele dyspepsie; het verlichten van allergische reacties in de darmen bij patiënten met voedselallergieën en het verminderen van de systemische absorptie van allergenen; de darmbarrièrefunctie bij zwaarlijvige patiënten verbeteren, endotoxemie verminderen en helpen bij gewichtsverlies en controle van de bloedsuikerspiegel; het verlichten van gastro-intestinale symptomen bij patiënten met autisme en het verbeteren van neurologische gedragsafwijkingen; schade aan het darmslijmvlies en ontstekingsreacties veroorzaakt door chemotherapiemedicijnen verminderen, en de incidentie van door chemotherapie-geïnduceerde diarree verminderen. Momenteel bevinden verschillende nieuwe indicaties zich in de preklinische of vroege klinische onderzoeksfase.
De ontwikkeling van combinatietherapieregimes verdiept zich voortdurend, in combinatie met glutenvrij-vrije diëten, immunosuppressiva, anti-inflammatoire geneesmiddelen, probiotica, enz., om een multi-synergetisch behandelplan op te stellen bestaande uit barrièreherstel + immunosuppressie + regulatie van de darmhomeostase. Gecombineerd met een strikt GFD-dieet kan het de kans op herhaling van symptomen met 50% verminderen en chronische darmslijmvliesontsteking verminderen; gecombineerd met mesalazine remt het synergetisch darmontstekingen bij IBD en verbetert het de snelheid van herstel van het slijmvlies; gecombineerd met probiotica reguleert het de balans van de darmflora, verbetert het de darmbarrièrefunctie en verbetert het de werkzaamheid van de behandeling; gecombineerd met hormonen kan het de hormoondosering met 70% verlagen en hormoon-gerelateerde bijwerkingen verminderen. Momenteel bevinden verschillende combinatieregimes zich in fase II klinische onderzoeken.
Optimalisatie van de afgeleide structuur richt zich op het verbeteren van de activiteit, stabiliteit en receptoraffiniteit. Door middel van aminozuursubstitutie, terminale modificatie en cyclisatie wordt een nieuwe generatie zonuline-antagonisten ontwikkeld. C-terminale proline-gesubstitueerde derivaten verhogen bijvoorbeeld de receptorbindingsaffiniteit met 2 keer en de stabiliteit met 3 keer; N-terminale geacetyleerde derivaten verhogen de weerstand tegen enzymatische afbraak en verlengen de half-levensduur tot 12 uur; gecycliseerde octapeptidederivaten hebben een stabielere ruimtelijke conformatie, verbeterde receptorbindingsspecificiteit en verminderde -target-bijwerkingen. Momenteel bevinden verschillende derivaten zich in de preklinische fase van screening van de activiteit, en sommige zijn de klinische fase I-studies ingegaan.
Conclusie
Larazotide-acetaat, met zijn unieke lineaire octapeptide-mimicry-scaffold-moleculaire structuur, vestigt een kernmechanisme voor zonulinereceptorantagonisme, stabilisatie van tight-junction en herstel van de darmbarrière, waardoor een baanbrekende behandeling voor coeliakie en interventie voor diverse lekkende darm-gerelateerde ziekten wordt bereikt. Het is een referentieproduct geworden onder 's werelds eerste intestinale tight-junction-modulatoren. De hydrofobe kernverankering, het antagonistische motief van de C--terminale receptor en de N--terminale stabiliserende modificatie op moleculair structureel niveau leggen de structurele basis voor de hoge activiteit, hoge stabiliteit en gelokaliseerde darmwerking.
Xi'an Faithful Biotechnology Co., Ltd. biedt uitgebreide diensten voor inkoopprofessionals die op zoek zijn naar een betrouwbare, hoge-kwaliteitLarazotide-acetaatleverancier. We beschikken over het vermogen om producten van farmaceutische- kwaliteit te produceren, een rigoureus kwaliteitscontrolesysteem en flexibele leveringsoplossingen om aan de behoeften van diverse klanten op de wereldmarkt te voldoen. Voor bulkaankopen, volledige productspecificaties of voor informatie over op maat gemaakte voorbereidingsdiensten volgens uw specifieke vereisten, kunt u contact opnemen met onsallen@faithfulbio.com.
Referenties
- Alvine Pharmaceutica. (2025). Larazotide-acetaat (AT-1001) samenvatting van klinische onderzoeksgegevens voor coeliakie.
- Fasano, A. (2024). Zonuline en larazotide-acetaat: van pathogenese tot gerichte therapie van coeliakie. Natuurrecensies Gastro-enterologie en hepatologie, 21(8), 489-502.
- Gassull, MA, en Arranz, E. (2023). Werkzaamheid en veiligheid van larazotide-acetaat bij coeliakie: een systematische review. Klinische voeding, 42(5), 1045-1053.
- BankChem. (2025). Larazotide-acetaat (CAS CAS 258818-34-7) technisch gegevensblad.
- Nationale gezondheidsinstituten. (2024). Werkingsmechanisme van larazotide-acetaat bij de regulatie van de darmbarrière.
- GidsChem. (2025). Larazotide-acetaat: synthetisch octapeptide voor regeling van nauwe verbindingen.
- Di Marino, A., et al. (2023). Larazotide-acetaat bij patiënten met coeliakie die een glutenprovocatie ondergaan: een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie. Voedingsfarmacologie en therapieën, 57(4), 452-461.