Is Adipotide Peptide een afslankpeptide- dat wordt aangetroffen in de bloedvaten van vetweefsel?

Op het gebied van onderzoek naar obesitas en stofwisselingsziektenAdipotidepeptideis een revolutionair synthetisch chimeer peptide ontwikkeld door het MD Anderson Cancer Center in 2004. Het kernontwerpconcept ervan is het afsnijden van de bloedtoevoer naar vetweefsel en het induceren van ischemische apoptose in adipocyten, totaal anders dan traditionele eetlustremmers of metabolische regulatoren die worden gebruikt voor gewichtsverlies. Dit peptide is samengesteld uit een richtend cyclisch peptide en een apoptose-gevoelig lineair peptide, verbonden door een kort verbindingsgebied. Het heeft een molecuulgewicht van ongeveer 2460 Da en de industriële vorm is een wit gelyofiliseerd poeder met matige oplosbaarheid in water en hoge stabiliteit.

🔬Chimere moleculen geïnduceerd door angiogenese en apoptose

Chemisch,Adipotide-peptideis een bifunctioneel chimeer peptide dat is samengesmolten met twee functionele modules: homing en kill. De structurele volgorde is Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂, meestal aanwezig in een cyclische vorm en gekoppeld aan een apoptose-inducerend peptide via een Gly-Gly flexibele linker. De negen N-terminale aminozuurresiduen vormen een disulfide-gebonden cyclische structuur, die het vetweefsel-homing-peptide vormt. Deze cyclische structuur, gestabiliseerd door intramoleculaire disulfidebindingen, zorgt voor proteaseresistentie en conformationele stijfheid en vormt de structurele basis voor de specifieke herkenning van vetbloedvaten.

 

Het C-terminale apoptose--inducerende peptide (KLAKLAK)₂ is een kationisch amfifiel -helisch peptide. Deze sequentie bestaat uit zich herhalende leucine- en lysineresiduen, die bij een fysiologische pH een positieve lading dragen, waardoor elektrostatische interacties met het negatief geladen binnenste mitochondriale membraan mogelijk zijn. Eenmaal in de cel verstoort dit peptide direct de integriteit van het mitochondriale membraan, waardoor de afgifte van cytochroom c wordt geïnduceerd en apoptose wordt geïnitieerd. Vanwege de extreem lage penetratie in het plasmamembraan van normale cellen, is de toxiciteit ervan sterk afhankelijk van de peptiden die het molecuul op het doelceloppervlak afleveren, gevolgd door internalisatie in de cel. Dit prodrug-achtige ontwerp beperkt de activiteit van adipotide ruimtelijk tot vasculaire endotheelcellen van vetweefsel, waardoor de doeltoxiciteit voor andere weefsels wordt geminimaliseerd.

 

Fysisch gezien wordt adipotidepeptide, als chemische stof voor onderzoek, doorgaans geleverd als een wit tot gebroken-wit gelyofiliseerd poeder met een zuiverheid van ten minste 95% of 98%. Het is gemakkelijk oplosbaar in steriel water en moet worden bewaard bij -20 graden of -80 graden in een afgesloten container, beschermd tegen licht. Herhaalde vries-{11}}dooicycli moeten na reconstitutie worden vermeden. Het molecuulgewicht is ongeveer 1900-2000 Da, wat het classificeert als een peptide met middellange-korte keten, en het kan in massa worden geproduceerd met behulp van standaard vaste-fase-peptidesynthesetechnieken. Als cyclisch peptide heeft de juiste paring van disulfidebindingen van Adipotide rechtstreeks invloed op de biologische activiteit en stabiliteit ervan; daarom moet de kwaliteitscontrole de detectie van resterende vrije thiolgroepen omvatten met behulp van Ellman's reagens.

 

Structureel behoort Adipotide Peptide tot de familie van "vasculaire targetingpeptiden". De homing-peptidegroep ervan werd aanvankelijk gescreend uit een willekeurige peptidebibliotheek met behulp van faagdisplaytechnologie. Het bindt zich specifiek aan het verbodseiwit, dat in hoge mate tot expressie komt in de vasculaire endotheelcellen van vetweefsel. Prohibitine is een mitochondriaal membraaneiwit dat alomtegenwoordig is in verschillende celtypen, maar bij zwaarlijvige individuen abnormaal sterk tot expressie komt op de membranen van vasculaire endotheelcellen van vetweefsel. Deze bevinding vormt de beoogde basis voor de "selectiviteit" van Adipotide Peptide.

🧬Onderzoek naar obesitas en stofwisselingsziekten, vetangiogenese, ontwikkeling van geneesmiddelen

De kerntoepassingen vanAdipotide-peptidedraaien rond gerichte klaring van vetbloedvaten, inductie van apoptose van adipocyten en correctie van systemische metabolische stoornissen. Het omvat meerdere richtingen, waaronder fundamenteel theoretisch onderzoek, de constructie van dierziektemodellen, de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen en interdisciplinaire onderzoek naar mechanismen, en is een onmisbaar experimenteel hulpmiddel en leidend ingrediënt op het gebied van vetbiologie en onderzoek naar metabole ziekten.

 

In fundamenteel onderzoek naar obesitas en de biologie van vetbloedvaten is dit peptide een standaard inducerend middel voor het ophelderen van routes die de angiogenese van vetweefsel, celhomeostase en apoptose reguleren. Onderzoekers gebruiken het om selectief het witte microvasculaire netwerk van vetweefsel op te ruimen bij proefdieren, waarbij ze voortdurend veranderingen in de morfologie van de adipocyten, de ontstekingsinfiltratie van het weefsel en het lipidenmetabolisme observeren, waardoor de intrinsieke verbinding tussen vetweefsel en het systemische metabolische systeem wordt verduidelijkt. Tegelijkertijd wordt het gebruikt om de verschillen in vasculaire receptorexpressie tussen wit en bruin vetweefsel te vergelijken, waarbij de moleculaire basis van gerichte herkenning in vetweefsel wordt onderzocht en basisgegevens worden verzameld voor daaropvolgende gerichte ontwikkeling van formuleringen.

 

Het is ook een belangrijk ingrediënt voor het construeren van diermodellen voor obesitas, diabetes type 2, metabool syndroom en niet-alcoholische leververvetting, en voor het uitvoeren van onderzoek naar de daaraan gerelateerde mechanismen. Onderzoekers hebben de stof toegediend aan klassieke proefdieren, zoals door voeding-geïnduceerde zwaarlijvige muizen en spontaan zwaarlijvige resusapen. De stof verminderde snel het onderhuidse en viscerale vetgehalte, verlaagde tegelijkertijd het lichaamsgewicht, de bloedglucose- en bloedlipideniveaus en verbeterde de insulineresistentie. Op basis van dit mechanisme kunnen onderzoekers direct de rol van overmatige accumulatie van vetweefsel in de ontwikkeling van metabolische stoornissen verifiëren en de reeks kettingreacties in het systemische fysiologische metabolisme na vetablatie analyseren.

 

Als een belangrijk leidend middel voor vet-gericht op vasculaire peptidegeneesmiddelen, heeft Adipotide Peptide leiding gegeven aan een nieuwe aanpak voor de ontwikkeling van geneesmiddelen-die vet verminderen. Hoewel vroege klinische onderzoeken werden stopgezet vanwege significante nefrotoxiciteit, doorbreekt het werkingsmechanisme-het induceren van apoptose door de bloedtoevoer af te sluiten-de beperkingen van de traditionele vet-reducerende ontwikkeling van stoffen. Talrijke onderzoeksteams hebben de dubbele-domeinstructuur van het peptide gebruikt als blauwdruk voor modificatie, waarbij het doelgebied, de apoptosesequentie en linkerfragmenten worden geoptimaliseerd. Dit verbetert de nauwkeurigheid van de weefseltargeting, terwijl de toxische bijwerkingen op normale organen worden verminderd, waardoor voortdurend een nieuwe generatie veilige en effectieve derivaten wordt ontwikkeld en doelgerichte vetverminderende therapieën- worden bevorderd.

Dit peptide speelt ook een belangrijke rol in onderzoek op het snijvlak van obesitas en oncologie. Modern onderzoek heeft bevestigd dat overmatig opgehoopt wit vetweefsel voortdurend ontstekingsfactoren en groeifactoren uitscheidt, waardoor indirect het optreden en de progressie van tumoren zoals prostaatkanker en borstkanker worden bevorderd. Door adipotidepeptiden te gebruiken om het totale lichaamsvet te verminderen en het niveau van afgifte van uit vet-afgeleide bioactieve stoffen te verlagen, is het mogelijk om effectief de impact van vetweefsel op de tumorgroei te observeren, de pathogenese en haalbare interventiemethoden van obesitas-gerelateerde tumoren te onderzoeken, en de toepassingsgrenzen van peptidegrondstoffen te verleggen.

🎯Gerichte binding → Internalisatie → Mitochondriale schade → Angiogenese → Vetnecrose

Adipotide-peptideoefent zijn werkzaamheid uit via een compleet en hiërarchisch mechanisme, van gerichte herkenning in de bloedbaan tot intracellulaire biochemische reacties, en uiteindelijk tot veranderingen op weefsel- en systemisch niveau. Het richt zich gedurende het hele proces nauwkeurig op het vetweefsel-, zonder de functie van het centrale zenuwstelsel te verstoren of de normale weefselfunctie te beïnvloeden, wat een zeer specifieke actielogica aantoont.

 

Zodra het peptide in de bloedbaan terechtkomt, herkent de N--terminale cyclische targetingstructuur, afhankelijk van oppervlaktelading en hydrofobe interacties, specifiek receptorcomplexen op het oppervlak van witte vetvasculaire endotheelcellen en bindt zich daaraan. Deze specifieke receptoren zijn geconcentreerd op de binnenwanden van microvaatjes in vetweefsel; soortgelijke doelplaatsen worden zelden aangetroffen in het endotheel van bloedvaten in andere organen. Deze eigenschap zorgt ervoor dat het peptidemolecuul zich in grote hoeveelheden rond het vetweefsel kan ophopen, waardoor de nadelige effecten van wijdverspreide niet--doeleffecten van de bron worden vermeden.

 

Na binding komt het receptor-peptidecomplex het cytoplasma van endotheelcellen binnen via clathrine-gemedieerde endocytose, waardoor de volledige peptideketen vrijkomt in het celinterieur. Op dit punt begint het apoptotische peptidesegment aan het C--uiteinde, bestaande uit D--aminozuren, te functioneren. Op basis van zijn positieve lading dringt het de structuur van het mitochondriale membraan binnen en dringt het in de fosfolipidedubbellaag van het binnenste mitochondriale membraan, waardoor de membraanintegriteit en het normale membraanpotentieel direct worden verstoord, waardoor mitochondriale zwelling en structurele breuk ontstaat.

 

Na beschadiging en breuk van de mitochondriën komen verschillende pro{0}}apoptotische stoffen, zoals cytochroom C en apoptose--inducerende factoren vrij in het cytoplasma, waardoor een cascade van eiwitten uit de caspasefamilie wordt geactiveerd en formeel het geprogrammeerde celdoodproces in vasculaire endotheelcellen wordt geïnitieerd. Na de opeenvolgende apoptose van talrijke microvasculaire endotheelcellen in vetweefsel stort het gehele microvasculaire netwerk geleidelijk in, waardoor de bloedtoevoerkanalen van vetweefsel volledig worden doorgesneden, wat leidt tot een aanhoudend ischemisch en hypoxisch milieu.

 

Omdat ze geen zuurstof- en voedingsstoffentoevoer hebben, kunnen adipocyten de normale fysiologische activiteiten niet handhaven en ondergaan ze vervolgens secundaire apoptose en weefselnecrose. Het totale volume en gewicht van het vetweefsel nemen snel af, met een bijzonder uitgesproken vermindering van het visceraal vet. Het necrotische vetweefsel wordt geleidelijk gefagocyteerd, ontleed en opgeruimd door macrofagen. De ontstekingsreactie op de korte- termijn die tijdens dit proces optreedt, neemt geleidelijk af naarmate de weefselklaring is voltooid en de chronische ontstekingstoestand van het vetweefsel verbetert.

 

Nadat het totale lichaamsvet is afgenomen, wordt de afscheiding van ontstekingsfactoren en vrije vetzuren door vetweefsel aanzienlijk verminderd. De systemische insulinegevoeligheid herstelt geleidelijk, de bloedsuikerspiegel en de bloedlipidenniveaus keren terug naar normaal, leversteatose wordt verlicht en verschillende stofwisselingsstoornissen worden systematisch gecorrigeerd. Dit werkingsmechanisme vermindert simpelweg het werkelijke aantal vetcellen, in plaats van hun volume tijdelijk te verkleinen. Daarom is het vet-verminderende effect langdurig-aanhoudend en minder gevoelig voor herstel. Bovendien interfereert het niet met het eetlustcontrolecentrum, waardoor vaak voorkomende bijwerkingen zoals anorexia en hartkloppingen worden vermeden.

🔭De uitdaging van nefrotoxiciteit en de translationele vooruitzichten van combinatietherapieën

Ondanks het veelbelovende potentieel vanAdipotide-peptideop het gebied van gewichtsverlies en metabolische verbetering wordt de klinische vertaling ervan belemmerd door nefrotoxiciteit. Tussen 2011 en 2015 onderging adipotidepeptide een reeks klinische fase I-onderzoeken. Deze onderzoeken hadden tot doel de veiligheid en verdraagbaarheid ervan bij patiënten met obesitas of overgewicht met type 2-diabetes te evalueren en de initiële effecten op gewichtsverlies te onderzoeken. De resultaten bevestigden dat adipotide inderdaad tot een zekere mate van gewichtsverlies leidde en de insulineresistentie verbeterde. Uit veiligheidsgegevens bleek echter dat sommige proefpersonen dosis-beperkende nefrotoxiciteit ondervonden, die zich voornamelijk manifesteerde als verhoogd serumcreatinine, proteïnurie en verhoogde biomarkers van niertubulaire schade. Nierbiopsie onthulde verhoogde apoptose van tubulaire epitheelcellen van de nieren, wat geassocieerd was met het expressieprofiel van verbodsin in niervaten. Daarom werd de klinische ontwikkeling van adipotidepeptide na fase I-onderzoeken opgeschort of beëindigd.

De patentportfolio en modificatiestrategieën voor adipotidepeptide zijn primair gericht op het verminderen van de nefrotoxiciteit. De daaropvolgende ontwikkeling van moleculen van de tweede- generatie omvat voornamelijk het verkorten van de half-levensduur, het veranderen van linkers om metabolische routes te wijzigen, of het introduceren van extra "afschermende groepen" in het homing-peptide. Een andere strategie is het ontwikkelen van 'prodrug'-vormen die specifiek alleen in de micro-omgeving van het vetweefsel worden geactiveerd en inert blijven in de nieren. Het fuseren van adipotidepeptide met anti-prohibitine-antilichamen met behulp van antilichaam-geneesmiddelconjugaattechnologie kan de targeting verder verbeteren, maar deze richting bevindt zich nog in de beginfase van onderzoek.

 

De gecombineerde toepassing van adipotidepeptide met GLP-1-receptoragonisten is een veelbelovende translatierichting. GLP-1-medicijnen zoals semaglutide bereiken gewichtsverlies door de eetlust centraal te onderdrukken, maar gewichtsherstel komt vaak voor na stopzetting.Adipotide-peptideaan de andere kant werkt het door vetweefsel fysiek te verstoren; de combinatie van beide kan een synergetisch effect opleveren in termen van gewichtsverlies en gewichtsbehoud. Nefrotoxiciteit en immunogeniciteit zijn de belangrijkste uitdagingen waarmee de ontwikkeling van adipotidepeptide wordt geconfronteerd. Omdat adipotide een volledig synthetisch peptide is, zou het theoretisch gezien geen sterke anti--medicijnantistoffen moeten veroorzaken, zoals eiwitgeneesmiddelen. In preklinische onderzoeken werden echter nog steeds lage titers van anti--Adipotide-antilichamen gedetecteerd en de klinische betekenis ervan blijft onduidelijk.

 

Vanuit het perspectief van actieve farmaceutische ingrediënten (API's) is Adipotide-peptide een peptidegrondstof met een hoge-zuiverheid en hoge- moeilijkheidsgraad. De efficiëntie van de cyclisatiestap en de stabiliteit van de linker vormen de belangrijkste technologische barrières bij procesontwikkeling. De klinische waarde van Adipotide bij obesitas en diabetes type 2 bevindt zich momenteel nog in het stadium van "gevalideerde werkzaamheid, risico's blijven bestaan". Voor het huidige farmaceutische onderzoek en de huidige farmaceutische ontwikkeling vormt de 'vasculaire ablatie'-strategie die zij vertegenwoordigt een interessante, zij het niet op elkaar afgestemde, concurrentie met de bloeiende GLP-1-klasse van geneesmiddelen.

Conclusie

Adipotidepeptide is een chimeer peptide dat obesitas en insulineresistentie bestrijdt door apoptose te induceren in vasculaire endotheelcellen van wit vetweefsel. Het N--terminale cyclische homing-peptide geeft het de mogelijkheid om zich op verbodsbepalingen te richten, terwijl het C--terminale (KLAKLAK)₂-kationische peptide fungeert als het wapen om apoptose uit te voeren. Hoewel de klinische fase I-studie tijdelijk werd opgeschort vanwege reversibele nefrotoxiciteit, duiden het robuuste gewichtsverlies van 10%-15% en de significante metabolische verbetering in resusapenmodellen erop dat de vasculaire-strategie nog steeds een enorm translationeel potentieel heeft. Het optimaliseren van de dosering, het aanpassen van de structuur ervan, of het gebruik van combinatietherapieën om de nefrotoxiciteit ervan te verminderen, zullen van cruciaal belang zijn voor de vraag of dit ‘vet-vasculaire spook’ weer op de klinische voorgrond kan komen.

 

Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. nodigt Europese farmaceutische bedrijven van harte uit om met ons samen te werken voor hoge-kwaliteit, concurrerend geprijsdAdipotide-peptide. Wij bieden uitgebreide klantenservice, inclusief gedetailleerde offertes, productspecificaties en monstertests, zodat u vertrouwen heeft in de kwaliteit en authenticiteit van onze producten. We bieden ook volledige nalevingsdocumentatie en ondersteuning op het gebied van regelgeving, waardoor uw inkoopproces wordt vereenvoudigd en een soepele douaneafhandeling in Europa wordt gegarandeerd.

Neem vandaag nog contact op met ons ervaren team viaallen@faithfulbio.comom uw specifieke behoeften te bespreken en te ontdekken waarom toonaangevende Europese bedrijven Faithful kiezen als hun vertrouwde leverancier van Adipotide-peptiden.

Referenties

1. Barnhart, KF, et al. (2011). Een peptidomimetisch middel dat zich richt op wit vet veroorzaakt gewichtsverlies en verbeterde insulineresistentie bij zwaarlijvige apen. Science Translationele Geneeskunde, 3(108), 108ra112.
2. Adipotide (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
3. Prohibitine-targetingpeptide (Adipotide). (nd). Abcam (ab284383).
4. Adipotide (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC Wetenschappelijk (PEP-1335).
5. Adipotide (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
6. Kolonin, MG, et al. (2004). Omkering van obesitas door gerichte ablatie van vetweefsel. Natuurgeneeskunde, 10(6), 625-632.
7. Adipotide (PTD-DBM). (nd). TargetMol (T22106).